Peralta Álvarez C, Tamayo Medel G, Herrera Díez J T, Artaza Aparicio L, Martínez Ruiz A. Infección por Clostridium Difficile: Presente y futuro. Rev electron Boletín SCI 2017; Vol 3 (2): 1

La infección por Clostridium difficile es la responsable de gran parte de la diarrea nosocomial en las unidades de cuidados críticos. Estos últimos años se ha convertido en el patógeno entérico nosocomial más prevalente en EEUU y, durante la última década, ha estado en el punto de mira como marcador de deficiencias en la terapia antimicrobiana de los pacientes ingresados en las unidades de cuidados críticos en los países desarrollados.

Esta infección supone un incremento de la morbimortalidad asociada al ingreso y cuadriplica los costes de hospitalización. El factor de riesgo más importante asociado es la terapia con antibióticos, y el riesgo de padecerla y la severidad de la misma aumentan con la edad del paciente. Las pruebas diagnósticas más frecuentemente utilizadas son el enzimoinmunoensayo para la detección de las toxinas en heces y el test de detección de ADN en heces. El control de la infección se basa en el tratamiento antibiótico, en la prevención de la diseminación en centros sanitarios y en el uso de probióticos. Los antibióticos que forman la base del tratamiento antibiótico son el metronidazol y la vancomicina, y a partir de 2011, la fidaxomicina, que asocia una disminución del riesgo de recurrencias. El trasplante de heces ha demostrado ser una alternativa eficaz para pacientes con infección recurrente por C. difficile. El manejo clínico de los pacientes con colitis fulminante se basa en cuatro pilares: la monitorización invasiva, la resucitación guiada por objetivos, la cirugía (colectomía total o ileostomía en escopeta) y el tratamiento antibiótico
  1. INTRODUCCIÓN
    La morbimortalidad y los costes asociados a esta infección suponen una carga difícil de mantener para los sistemas sanitarios, y su prevención y tratamiento requieren un abordaje multidisciplinar. Sin embargo, no hay muchos artículos que recojan la incidencia y prevalencia de este microorganismo en nuestro país. En 2015 un artículo publicado por E. Bouza (1) revelaba una disminución de la incidencia de este microorganismo en las unidades de cuidados intensivos (UCIs) de nuestro país con respecto a la incidencia en el resto de áreas hospitalarias y un aumento de la severidad de las infecciones en estas últimas. La mortalidad atribuible a esta infección fue del 3%. En EEUU en 2011 se registraron 453.000 casos de infección por C. difficile, un cuarto adquiridas de forma nosocomial, con un 6,4% de mortalidad asociada a la misma. Se calcula que esta infección nosocomial cuadriplica el coste de hospitalización (2) y supone un coste de 1,5 billones de dólares al año en EEUU.

    A pesar de la posible disminución de la incidencia en las áreas de cuidados críticos, la infección nosocomial por C. difficile supone un incremento notable de la morbimortalidad asociada al ingreso hospitalario con un importante gasto sanitario vinculado que, aún con una prevalencia inferior a la de otros países, no es desdeñable en las unidades de cuidados críticos de nuestro país.

  2. PATOGÉNESIS Y EPIDEMIOLOGÍA
    La bacteria C. difficile es un bacilo anaerobio gram positivo, formador de esporas y productor de toxinas que se transmite entre los humanos por la ruta fecal-oral. Se trata de una relación comensal inicialmente, que pasa después a transformarse en patógena (2).
    La infección se transmite por esporas, que son resistentes al calor, al ácido y a los antibióticos. Estas esporas se encuentran en gran parte del material sanitario habitual y, en menor medida, en el aire y en la comida, por lo que son responsables tanto de las infecciones nosocomiales como de las comunitarias (2).

    Esta bacteria coloniza el intestino delgado y libera dos exotoxinas: TcdA y TcdB. Estas toxinas inactivan partes de la enzima guanosina trifosfatasa Rho (Rho GTPasas) y son las proteínas causantes de colitis en personas susceptibles (2). La microbiota fecal tiene propiedades de barrera y previene la colonización del intestino por estas bacterias.
    Estas toxinas son, por tanto, las causantes de la diarrea y el resto de síntomas de colitis. Actúan provocando la muerte de los colonocitos, la pérdida de su función como barrera intestinal y la colitis neutrofílica (2).

    La bacteria por sí misma no tiene actividad invasiva, por lo que la infección extracolónica es rara. Los dos factores que ejercen más influencia en la expresión clínica de la enfermedad son la virulencia de la estirpe y la respuesta inmune del paciente. A partir del año 2000 se empezaron a recoger datos de pacientes con enfermedad invasiva por C. difficile y se describió una cepa (BI/NAP1/027) caracterizada por una elevada resistencia a fluoroquinolonas, una alta producción de esporas y toxinas, y una mortalidad tres veces mayor a la asociada a cepas menos virulentas (2).

    Los síntomas de colitis no se desarrollan en todas las personas susceptibles, y esto es posiblemente debido a la falta de expresión de receptores de unión de las toxinas en el intestino delgado de algunos individuos. Por ejemplo, la población pediátrica carece de estos receptores y, por lo tanto, permanecen asintomáticos a pesar de que la gran mayoría de los niños están colonizados. Esta colonización asintomática en la infancia parece estimular una inmunización duradera que puede proteger de la infección sintomática en la edad adulta. Altos títulos de antitoxina TcdA y TcdB IgG se asocian con colonización asintomática de pacientes hospitalizados con tratamiento antibiótico. La inmunización pasiva con anticuerpos dirigidos contra TcdA y TcdB en los pacientes que tienen infección activa por C. difficile parece reducir la prevalencia total (2).

    La infección por este germen se describió inicialmente en el este de Europa y Norteamérica, pero hoy en día se ha extendido de forma global. La incidencia total se estima en torno a 20 casos por 100.000 personas-año.

  3. FACTORES DE RIESGO
    El factor de riesgo más importante asociado a la infección por C. difficile es el uso de antibióticos. Los más relacionados con esta enfermedad son la ampicilina, la amoxicilina, las cefalosporinas, la clindamicina y las fluoroquinolonas, aunque prácticamente cualquier antibiótico puede estar relacionado con la infección. Paradójicamente muchos antibióticos tienen actividad antimicrobiana in vitro contra esta bacteria. El metronidazol, por ejemplo, predispone y sirve como tratamiento de esta infección (2).

    El riesgo de padecerla y la severidad aumentan conforme aumenta la edad del paciente (2).

    La mayor parte de estas infecciones son nosocomiales. Sin embargo, en las dos últimas décadas, la incidencia de infección comunitaria ha aumentado dramáticamente y puede llegar a suponer un tercio del total de los casos (2).

    La infección adquirida en la comunidad se define como la infección adquirida por una persona que no haya pasado la noche en un hospital en las 12 semanas previas a la infección. En este caso, la infección aparece en pacientes más jóvenes y que no han tenido una exposición clara a antibióticos u otros factores de riesgo. La morbimortalidad en este sector de pacientes es menor que en el grupo de infección nosocomial, debido a su edad y a la ausencia o escasez de comorbilidades acompañantes. Sin embargo un 40% de ellos necesitarán cuidados hospitalarios y las recurrencias son igual de frecuentes en ambos grupos.

    La influencia de la supresión ácida en la infección por C. difficile continúa siendo un enigma. Teóricamente la supresión ácida permite que un mayor número de microorganismos lleguen al colon. Sin embargo, las esporas de este microorganismo, vectores de la infección, son resistentes al ácido y continúan siendo viables a pesar de los jugos gástricos. Algunos autores han encontrado un discreto aumento de la incidencia asociado a supresión ácida, sin embargo otros, ajustando por condiciones coexistentes, no han demostrado un aumento del riesgo. Otros factores de riesgo documentados son la edad avanzada, enfermedades inflamatorias intestinales, pacientes trasplantados, tratamiento con quimioterapia, enfermedad renal crónica, inmunodeficiencias y exposición a un adulto infectado (2, 4).

    La infección por C. difficile se asocia con enfermedad concomitante grave, siendo la mortalidad atribuible a la infección del 5%, y la mortalidad asociada a todas las causas acompañantes del 5-20%. La infección severa, definida como un recuento de células blancas superior a 15000/mm3, hipoalbuminemia e insuficiencia renal aguda, es un predictor independiente para colectomía de urgencia y muerte (2). Los factores de riesgo son similares a los de las infecciones recurrentes, e incluyen edad avanzada, episodio inicial severo de C. difficile y uso de antibióticos no dirigidos contra este germen (2).

  4. DIAGNÓSTICO
    El diagnóstico de infección por Clostridium difficile se establece en el paciente con diarrea (definida por más de tres deposiciones diarréicas al día durante más de dos días), en el que se detecta el microorganismo o cualquiera de las dos toxinas en heces y se identifican pseudomembranas en el colon.

    Este diagnóstico se realiza bien por enzimoinmunoensayo de las toxinas en muestra de heces (más rápido y más sencillo) o mediante un test de PCR de detección de ADN que identifica los genes de la toxina bacteriana en heces frescas. El coprocultivo para detección de C. difficile requiere un cultivo anaerobio y no suele estar disponible.

    La mayoría de los hospitales hoy en día han optado por los test de detección de ADN, que detectan las proteínas de las toxinas con una sensibilidad y especificidad mayor que el enzimoinmunoensayo. Algunos de ellos detectan la presencia de la cadena BI/NAP1/027, que puede resultarnos útil al plantear la estrategia terapéutica, ya que el tratamiento con fidaxomicina se asocia a una reducción del riesgo de recurrencia cuando esta cadena no está presente, contrariamente a lo que ocurre con la vancomicina.

    Los sistemas de detección de ADN de C. difficile parecen aumentar falsamente la incidencia de infección, ya que son más sensibles que otros test y permiten su detección con niveles mucho más bajos de organismos toxigénicos. El hecho de que estas pruebas detecten niveles de toxina clínicamente insignificantes está respaldado por el resultado de estudios que sostienen que la detección del ADN de la bacteria en ausencia de toxina libre en heces no influye en el resultado clínico (3). En el futuro, los test de detección de toxinas probablemente formen parte de los algoritmos diagnósticos.

    Sin embargo, los test diagnósticos heterogéneos y la falta de sospecha clínica contribuyen al retraso diagnóstico (3). Se debe empezar el tratamiento rápidamente en cualquier paciente que presente diarrea y resultados positivos de cualquiera de las dos pruebas. No se recomienda el diagnóstico con PCR y enzimoinmunoensayo de forma secuencial (2, 3). La endoscopia como prueba para detectar pseudomembranas raramente es necesaria, pero puede ser útil en pacientes con una enfermedad digestiva concomitante, como enfermedades inflamatorias intestinales (Figuras 1 y 2)

    El valor predictivo negativo del test de PCR y enzimoinmunoensayo es mayor del 95% en grupos de riesgo de padecer la enfermedad, y un resultado negativo requiere una rápida evaluación de otras causas (3, 4).

    Los test para determinar la toxina en heces deben utilizarse exclusivamente en pacientes con diarrea. Aunque una gran proporción de pacientes de riesgo y hospitalizados pueden estar colonizados, el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con heces sólidas no está recomendado. De la misma forma, la realización de test para confirmar la erradicación postratamiento no ofrece ningún beneficio. Muchos de los pacientes correctamente tratados continuarán dando positivo en los test hasta pasadas semanas o meses de la resolución de los síntomas. El tratamiento adicional no está indicado ni es efectivo.

    Más complicada es la decisión de cuándo realizar pruebas diagnósticas y tratar a pacientes que tienen heces blandas sin llegar a ser diarréicas o diarrea recurrente después del tratamiento inicial. En estos casos deben utilizarse pruebas diagnósticas para diferenciar una infección recurrente por C. difficile de un síndrome postinfeccioso en el seno del síndrome de colon irritable o de una enfermedad inflamatoria intestinal.
    figura 1 2
  5. PREVENCIÓN
    En ausencia de una vacuna eficaz (por el momento), el control de la infección se basa en el tratamiento antibiótico, en la prevención de la diseminación en centros sanitarios y en el uso de probióticos. Minimizando el uso de antibióticos, especialmente de ceftriaxona y ciprofloxacino, acompañado de una potente campaña educacional, se ha conseguido un descenso claro en la incidencia de la infección por C. difficile en pacientes hospitalizados (2).

    Las esporas viables de Clostridium se pueden encontrar en las manos y el material médico de los trabajadores, así como en los teléfonos, baños, muebles… Las soluciones de alcohol para la higiene de manos no reducen el número de toxinas viables. Es necesario el lavado de manos con agua y jabón para su eliminación. Los pacientes con sospecha o diagnóstico de infección por C. difficile deben ser aislados en una habitación individual, y los profesionales sanitarios deberán llevar guantes y batas adecuadas y lavarse las manos con agua y jabón. Es recomendable la desinfección de la habitación al alta del paciente.

    El uso de probióticos para prevenir la colonización por C. difficile puede ser una estrategia de control útil y fácil de adoptar. Varias clases de probióticos son eficaces en la prevención de diarrea no infecciosa asociada a antibióticos (2). En diarrea infecciosa, en los últimos estudios se ha llegado a conclusiones divergentes, con unos pocos estudios que demuestran que los probióticos ejercen una protección estadísticamente significativa en cohortes con ratios de infección alto, y otro demuestra la nula protección en pacientes hospitalizados con bajo ratio de infección (5). En estos momentos los probióticos tienen un papel indeterminado en la prevención de la infección y su uso rutinario para la prevención o el tratamiento no está recomendado.

  6. TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN AGUDA
    (Tabla 1)
    El tratamiento con metronidazol y vancomicina oral ha sido el pilar del tratamiento de este microorganismo desde los años 70 y, a pesar de usarse en millones de pacientes en todo el mundo, no se han observado una gran cantidad de resistencias a ninguno de los dos. Para el tratamiento de la enfermedad severa, la vancomicina supera al metronidazol en eficacia, pero para la enfermedad de gravedad media a moderada los dos antibióticos se han considerado equivalentes.

    Sin embargo, en la última década, se ha visto un aumento de fallos terapéuticos asociados a la terapia con metronidazol, especialmente en pacientes enfermos por la cepa BI/NAP1/027. A los ensayos clásicos les faltaba potencia estadística para ver diferencias entre el tratamiento con metronidazol y con vancomicina, pero en los últimos estudios se ha demostrado una superioridad clara de la vancomicina sobre el metronidazol (2, 6).

    El tolevamer, un polímero capaz de atrapar la toxina, se demostró inferior que la vancomicina y el metronidazol como tratamiento curativo de la enfermedad.

    El éxito clínico, definido como cese de la diarrea, fue más bajo con metronidazol que con vancomicina (2, 6, 7). La superioridad de la vancomicina se observó en pacientes con enfermedad de severidad media, moderada y grave (2). Este hecho, acompañado de una mayor cantidad de efectos secundarios asociados a la terapia con metronidazol y un menor coste del medicamento genérico de la vancomicina, está haciendo que aumente el uso de este último (6, 7).

    En 2011 la FDA aprobó como tratamiento de la infección por C. difficile la fidaxomicina, un macrólido bactericida que se absorbe escasamente en el tubo digestivo y que tiene actividad específica frente a anaerobios gram positivos. En fase 3 de los estudios clínicos, el ratio de curación de la infección aguda fue casi equivalente entre los pacientes en tratamiento con fidaxomicina y los que estaban en tratamiento con vancomicina (prácticamente el 90%), pero el riesgo de recurrencia fue de aproximadamente el 15% de los que estaban en tratamiento con fidaxomicina en comparación con el 25% de los que estaban en tratamiento con vancomicina (7).

    Sin embargo, en los pacientes infectados de la cepa BI/NAP1/027 no se vio una disminución de la recurrencia (38%).
    El mayor coste de la fidaxomicina ha limitado su uso a pesar de su superioridad frente a la vancomicina en reducción del riesgo de recurrencia (6, 7).

  7. TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN RECURRENTE
    (Tabla 1)
    El riesgo de recurrencias se encuentra aproximadamente en el 20% de los pacientes que han sufrido un episodio inicial, y en el 60% después de múltiples episodios. El coste asociado a la infección recurrente es mayor que el asociado a la infección primaria. La recurrencia se debe frecuentemente a la reexposición o la reactivación de esporas existentes en pacientes con la función inmunitaria disminuida y con la función de barrera de la microbiota colónica alterada.

    7.1. Tratamiento antibiótico
    El tratamiento del primer episodio de infección recurrente se puede realizar con un ciclo repetido de metronidazol o vancomicina durante 10-14 días. Esta terapia es eficaz aproximadamente en el 50% de los pacientes (2). La segunda recurrencia y siguientes pueden ser difíciles de curar por la presencia de esporas en el intestino y en el ambiente, y por la incapacidad del sistema inmune del paciente de defenderse eficazmente frente a las toxinas de C. difficile, más que por la resistencia a antibióticos. Las resistencias se pueden tratar con fidaxomicina (200 mg cada 12 horas durante 10 días) o con vancomicina en pauta descendente y terapia pulsada. Datos recientes demuestran que la fidaxomicina puede ser más eficaz previniendo nuevos episodios después de una recurrencia inicial (7, 8).

    Las opciones son limitadas para los pacientes con colitis severa en los que la vancomicina y la fidaxomicina no son eficaces. La colectomía asociada a infección fulminante por C. difficile se asocia a una mortalidad hasta del 80%, aunque una ileostomía y lavado colónico con vancomicina puede ser una alternativa eficaz. Otros antibióticos con actividad contra C. difficile son la rifaximina, nitazoxanida, ramoplanina, teicoplanina y tigeciclina. Sin embargo, debido a los datos limitados, a los efectos secundarios indeseados, y a las resistencias que se crean (asociadas a rifaximina, sobre todo), el uso de estos agentes no está recomendado excepto en casos de efectos adversos inaceptables asociados a la terapia estándar, la necesidad de un tratamiento de rescate en caso de enfermedad fulminante cuando la cirugía no es posible, o enfermedad recurrente intratable.

    7.2. Transplante de microbiota fecal
    La microbiota colónica humana, que nos protege contra colonización de bacterias patógenas, es una pieza fundamental dentro de la patogénesis del C. difficile. Después de que un paciente haya estado expuesto a antibióticos orales, se produce un rápido descenso en la diversidad de la microbiota fecal, y este efecto puede durar hasta varios meses. La mejor manera de eliminar el C. difficile del colon sería interrumpir la administración de todos los antibióticos, permitiendo así que la microbiota fecal se recuperara espontáneamente. Sin embargo, esta recuperación puede durar hasta 12 semanas, y durante este tiempo los pacientes pueden tener recaídas. El transplante de microbiota fecal se empezó a realizar en 1958, está aceptado, es seguro y eficaz para el tratamiento de la infección por C. difficile.

    Los componentes precisos de esta microbiota fecal encargados de la resistencia frente a C. difficile, no se conocen con exactitud, pero los Bacteroides y Firmicutas son dos de los elementos que deben estar presentes en la microbiota transplantada.

    En 2013 Zainah et al. publicaron que la administración de vancomicina seguida de la infusión de heces de donante sano a través de una sonda nasoduodenal era segura y de eficacia superior a la administración de vancomicina únicamente para infección recurrente por C. difficile (9).

    En pacientes con infección recurrente por C. difficile, la retirada de los antibióticos y el transplante de heces, oral o rectal, de un donante sano, es eficaz en un 90% (2). Aunque la transmisión del germen no detectado con un screening apropiado, del donante al receptor, es una posibilidad, no hay casos publicados de complicaciones infecciosas graves asociadas por el momento.
    Otro estudio en 2015 demostró que el trasplante de heces para el tratamiento de la infección recurrente por C. difficile disminuía la necesidad de cirugía y, por tanto, la morbimortalidad asociada (9).

    Dada la eficacia del transplante de microbiota fecal para la infección recurrente, ha crecido el interés de la comunidad médica para su uso en la infección primaria severa, pero hacen falta más estudios antes de que llegue a formar parte de los protocolos para el tratamiento de la infección primaria. También se está trabajando en la preparación de derivados de microbiota fecal como sustituto al trasplante directo de heces. Las cápsulas de esporas de bacterias fecales han demostrado su eficacia en el tratamiento de la infección recurrente.

    7.3. Tratamiento de la colitis fulminante
    La incidencia de colitis fulminante asociada a C. difficile está aumentando. Este cuadro consiste en shock séptico seguido de disfunción multiorgánica. Se produce por translocación de la respuesta inflamatoria intestinal a una cascada inflamatoria sistémica generalizada, provocada por las toxinas del C. difficile. Los signos de toxicidad severa, que precisan vigilancia intensiva, son: leucocitosis mayor de 15000 x 10 6/L, albuminemia menor de 3 g/dL y aumento de creatinina de 1,5 veces el valor previo. La edad avanzada, el recuento leucocitario elevado y el fracaso renal agudo se asocian con un curso clínico complicado y con aumento de la incidencia de fracaso multiorgánico (10).

    En pacientes críticos con íleo asociado, la infección puede manifestarse directamente en forma de shock séptico, sin aparición previa de diarrea. En estos casos el diagnóstico y el tratamiento eficaz temprano precisará de una alta sospecha por parte del médico responsable.
    El manejo clínico de estos pacientes se basa en cuatro pilares: la monitorización invasiva, la resucitación guiada por objetivos, la cirugía (colectomía total o ileostomía en escopeta) y el tratamiento antibiótico (10).

    Muchas veces se requiere colectomía total/subtotal de forma temprana para eliminar el foco séptico, aunque el momento en el que se debe realizar no está bien establecido. Los grupos de población en los que la colectomía resulta más beneficiosa son los pacientes inmunocompetentes mayores de 65 años, los pacientes que presentan una leucocitosis mayor de 20.000 x 10 6/L y los pacientes que tienen un lactato entre 2,2 y 4,9 mEq/L. La colectomía está especialmente indicada cuando existen signos de irritación peritoneal, íleo severo o megacolon tóxico.

    Se ha demostrado que la hemoperfusión con polimixina B mejora el shock séptico y que la trombomodulina humana recombinante controla la coagulación intravascular diseminada asociada. Además, estos tratamientos controlan mediadores séricos implicados en este cuadro clínico.

    7.4. Futuras terapias
    Existen varios antibióticos que se encuentran en fases II-III de ensayos clínicos y que pueden formar parte en el futuro de una terapia eficaz contra el C. difficile. Un ejemplo es el CADAZOLID (oxazolidinona) (Fase III), un potente inhibidor de la síntesis proteica de esta bacteria, que conduce a la supresión de la producción tanto de toxinas como de esporas. Este fármaco ha demostrado una potente actividad in vitro contra el Clostridium.

    Para la profilaxis primaria se está estudiando la inmunización mediante vacunas (fase II-III), la riba amasa (betalactamasa recombinante, fase II) y el DAV 132 (carbón activado, adsorbente, fase I).

    Como profilaxis secundaria, para prevenir las recurrencias, se encuentran en estudio el tratamiento con anticuerpos monoclonales como el bezlotoxumab (anti toxina B, Fase III), el rebiotix (RBX2660, fase II), un preparado que contiene bacterias vivas de Clostridium, y el SER-109 (Fase II), un preparado de microbiota fecal humana.

    Tabla 1. Tratamiento de la infección por C. difficile
    tabla 585x1000
    Fuente: Extraído de la tabla “Treatment of Clostridium difficile Infection. Leffler DA, Lamont JT. Clostridium difficile Infection. N Engl J Med 2015;372:1539-48

  8. CONCEPTOS CLAVE
    • La bacteria C. difficile es un bacilo anaeróbico gram positivo, formador de esporas y productor de toxinas (TcdA y TcdB) que se transmite entre los humanos por la ruta fecal-oral.
    • El síntoma más frecuente es la diarrea, aunque pueden aparecer desde otros síntomas de colitis en los casos menos graves, hasta shock séptico en los casos más graves. Estos casos son mucho menos frecuentes, y se describió una cepa más frecuente en este tipo de enfermos: la BI/NAP1/027.
    • Es fundamental la sospecha clínica para realizar las pruebas diagnósticas apropiadas e iniciar tratamiento de forma temprana. Debemos tener en cuenta que en pacientes críticos con íleo, la infección puede manifestarse en forma de shock séptico antes de la aparición de la diarrea.
    • El factor de riesgo más importante asociado a la infección por C. difficile es el uso de antibióticos.
    • La prevención de la colonización es fundamental. No es eficaz el lavado de manos con soluciones alcohólicas para la eliminación de las esporas (fijan las esporas). Es necesario el lavado de manos con agua y jabón.
    • El diagnóstico de esta infección se realiza bien por enzimoinmunoensayo de las toxinas en muestra de heces (más rápido) o mediante test de detección de DNA en pacientes sintomáticos.
    • El metronidazol y la vancomicina, que se ha demostrado superior al primero en casos de enfermedad grave, son los pilares del tratamiento antibiótico en pacientes infectados por esta bacteria. La fidaxomicina es igual de eficaz que la vancomicina, pero disminuye el número de recurrencias posteriores (salvo en la cepa BI/NAP1/027). En infección fulminante se puede llegar a necesitar una colectomía total para la resolución del cuadro, o ileostomía con lavados colónicos con vancomicina.
    • Los últimos estudios demuestran que el trasplante de microbiota fecal es más eficaz que la vancomicina y, reduce la morbimortalidad asociada al cuadro y la necesidad de cirugía en pacientes con infección recurrente por C. difficile.
BIBLIOGRAFÍA
  1. Bouza E, Rodríguez-Créixems M, Alcalá L, Marín M, De Egea V, Braojos F, et al. Is Clostridium difficile infection an increasingly common severe disease in adult intensive care units? A 10-year experience. Journal of Critical Care 30 (2015) 543–549. PubMed
  2. Leffler DA, Lamont JT. Clostridium difficile Infection. N Engl J Med 2015;372:1539-48. PubMed
  3. Planche TD, Davies KA, Coen PG, et al. Differences in outcome according to Clostridium difficile testing method: a prospective multicentre diagnostic validation study of C difficile infection. Lancet In- fect Dis 2013;13:936-45. PubMed
  4. Davies KA, Longshaw CM, Davis GL, et al. Underdiagnosis of Clostridium difficile across Europe: the European, multicentre, prospective, biannual, point-prevalence study of Clostridium difficile infection in hospitalised patients with diarrhoea (EUCLID). Lancet Infect Dis 2014;14:1208-19. PubMed
  5. Allen SJ, Wareham K, Wang D, et al. Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2013;382:1249-57. PubMed
  6. Johnson S, Louie TJ, Gerding DN, et al. Vancomycin, metronidazole, or tolevamer for Clostridium difficile infection: results from two multinational, randomized, con- trolled trials. Clin Infect Dis 2014;59:345- 54. PubMed
  7. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treat- ment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2014;20:Suppl 2:1-26. PubMed
  8. Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364:422-31. PubMed
  9. Youngster I, Russell GH, Pindar C, Ziv-Baran T, Sauk J, Hohmann EL. Oral, capsulized, frozen fecal microbiota transplantation for relapsing Clostridium difficile infection. JAMA 2014;312:1772-8. PubMed
  10. De Jong P, González- Navajas JM, Jansen, Nicolas JG. The digestive tract as the origin of systemic inflammation. Critical Care 2016; 20:279. PubMed
Gómez Viana L, Zepeda Blanco C, Morán Álvarez Á, Cid Manzano M. Manejo de las infecciones de la herida quirúrgica. Rev electron Boletín SCI 2017; Vol 3 (2): 2

Las infecciones de la herida quirúrgica son un problema frecuente, grave y costoso al que deben enfrentarse los profesionales de la salud. La prevención es la medida más eficaz para su reducción. Sin embargo, una vez que se produce la infección, es fundamental obtener un diagnóstico y realizar de manera precoz un tratamiento adecuado.

  1. INTRODUCCIÓN
    Las infecciones de la herida quirúrgica (IHQ) son una fuente importante de problemas clínicos y económicos para los sistemas de salud, pues constituyen el segundo grupo más numeroso de infecciones intrahospitalarias (después de las urinarias). Aumentan la estancia hospitalaria y la morbimortalidad postquirúrgica.

    Si nos centramos en las infecciones nosocomiales los resultados provisionales del análisis EPINE-EPPS 2016 (1) cifran en alrededor de un 21,6% las IHQ del total de infecciones nosocomiales en España (incluyendo las superficiales, profundas y de órgano en el ingreso actual del paciente).

    A estas cifras hay que añadir un porcentaje de pacientes donde la IHQ estaba presente ya en el domicilio y no siempre se contabilizan en este tipo de estudios.

    El control de las IHQ es un indicador de calidad de la vigilancia epidemiológica de los pacientes quirúrgicos. Identificando factores de riesgo tanto en los pacientes como en los procedimientos se pueden planificar acciones preventivas y estrategias de control que resulten en la reducción de las tasas de infección.

  2. DEFINICIÓN IHQ
    Según las recomendaciones del NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance) se puede clasificar la IHQ en:

    -Superficial: dentro de los 30 días postoperatorios que involucre sólo piel y tejido celular subcutáneo sin sobrepasar la fascia muscular. No se aplica a la episiotomía ni a la circuncisión.

    -Profunda: dentro de los 30 días postoperatorios si no hay implante definitivo o dentro de 1 año si lo hubiera y que parezca relacionada con la cirugía e involucre tejidos profundos (fascia y/o planos musculares).-

    De órgano y/o cavidades:
    dentro de los 30 días postoperatorios si no hay implante definitivo o dentro de 1 año si lo hubiera y que parezca relacionada con una cirugía e involucre cualquier sitio anatómico distinto de la incisión, como órganos o cavidades profundas (pleura, peritoneo, retroperitoneo, espacio aracnoideo, etc.) abiertos o manipulados durante un acto quirúrgico.

    En cualquiera de las tres pueden existir signos inflamatorios locales o sistémicos y secreción purulenta con o sin aislamiento de microorganismos implicados.

    Según los datos recogidos en el estudio EPINE-EPPS, en el intervalo de los años comprendidos entre 1990-2015, las IHQ superficiales tienden a descender, las profundas se mantienen y las de órganos ascienden en los últimos años. En este artículo nos centraremos en las superficiales y profundas.

    Por definición, todas las heridas quirúrgicas están contaminadas, pero para desarrollar una infección debe existir un desequilibrio entre el huésped, el medio ambiente y el germen: un huésped susceptible y/o un inóculo bacteriano elevado en un medio que generalmente lo predispone. Se debe por tanto realizar un abordaje multimodal, que incluye desde la optimización preoperatoria del paciente hasta la asepsia y técnica quirúrgica, sin olvidarnos de la adecuada profilaxis antibiótica perioperatoria cuando esté indicada (3).

    La profilaxis antimicrobiana se basa en la administración de antibióticos antes de que se produzca una infección. El principio general es mantener una alta concentración sérica de un antibiótico activo frente a la mayoría de microorganismos contaminantes.

    En profilaxis, el antibiótico debe cubrir la mayoría de los gérmenes habitualmente presentes, pero no es necesario que erradique todos los organismos potenciales para ser efectivo. El objetivo es mantener una concentración sérica alta durante toda la intervención. El fármaco ideal debería tener un alto grado de actividad bactericida, una vida media larga, alta difusión tisular, mínimos efectos secundarios y buena relación coste-beneficio. A igual eficacia, se debe escoger el espectro más limitado y el coste más económico.

    Con el fin de unificar criterios y conocer con mayor exactitud la prevalencia y el pronóstico de las IHQ, los Centers for Disease Control (CDC) publicaron en 1999 las siguientes definiciones según los tipos de cirugía (2):
    • Limpia: el procedimiento, ceñido a la técnica aséptica, no entra dentro de un órgano o cavidad del cuerpo normalmente colonizada. El riesgo de IHQ es mínimo (se calcula un riesgo de infección sin profilaxis antibiótica del 5%) y se origina en contaminantes del ambiente del quirófano o del equipo quirúrgico o, más comúnmente, de la colonización de la piel.
    • Limpia-contaminada: el procedimiento operatorio entra en un órgano o cavidad del cuerpo colonizado, pero bajo circunstancias electivas y controladas, es decir entra en un sitio colonizado pero no infectado. El riesgo de infección sin profilaxis oscila entre el 5 al 15% y suele estar causada por los contaminantes más comunes, son bacterias endógenas del propio paciente.
    • Contaminada: está presente una contaminación grosera en el sitio quirúrgico en ausencia de infección obvia (inflamación aguda sin pus o una víscera derrama su contenido en el campo operatorio). Los patógenos suelen proceder del sitio contaminado y la tasa de infección aumenta al 15 al 30%.
    • Sucia: el cirujano interviene en zonas donde hay pus, las vísceras están perforadas o son heridas traumáticas de más de 4 horas de evolución. Suelen ser el foco de la infección y aquí ya no se considera profilaxis, puesto que se da por infectada, y por ello se habla de tratamiento empírico antimicrobiano. El riesgo de IHQ es del 20-40%.

    Está indicado el uso de antibioterapia profiláctica en:-Cirugía limpia-contaminada y contaminada.
    -En cirugía limpia según la comorbilidad del paciente, el índice NNIS (índice que determina una tasa de infección dependiendo el tipo de cirugía, el estado de salud del paciente y de la duración de la intervención) o si hay implante de prótesis.
    Al igual que en el tratamiento de la infección, la elección del antibiótico para profilaxis va a depender del paciente, de los microorganismos más aislados en cada centro hospitalario y de los más frecuentes en la zona a intervenir. En líneas generales (3, 7):
    -Cirugía cardiovascular: cefazolina o cefuroxima. Alternativas: vancomicina o clindamicina ± gentamicina.
    -Cirugía digestiva: territorio y patología amplia, va a depender de gérmenes a cubrir:
    Cocos gram-positivos: cefalosporinas 1ª o 2ª generación o amoxicilina-clavulánico. Allternativas: cindamicina, vancomicina.
    Bacilos gram-negativos: amoxicilina-clavulánico o aminoglucósidos o cefalosporinas 2ª G.
    Anaerobios: metronidazol.
    -Cirugía plástica: cefazolina. Alternativas: vancomicina o clindamicina.
    -Neurocirugía: cefazolina. Alternativas: vancomicina ± gentamicina.
    -Cirugía torácica: cefazolina. Alternativas: clindamicina + gentamicina.
    -Cirugía ginecológica y obstétrica: cefazolina o amoxicilina-clavulánico. Alternativas: clindamicina o metronidazol + gentamicina.
    -Cirugía oftalmológica: aplicación tópica de colirios que contengan fluoroquinolona o trimetoprima y sulfato de polimixina.
    -Cirugía ortopédica y traumatológica: cefazolina o cefuroxima o amoxicilina-clavulánico. Alternativas: vancomicina o clindamicina ± gentamicina.
    -Cirugía otorrinolaringológica y maxilofacial: clindamicina ± gentamicina. Alternativas: amoxicilina-ácido clavulánico o cefuroxima ± metronidazol.
    -Cirugía urológica: cefazolina± gentamicina. Alternativas: gentamicina o ciprofloxacino.

  3. DIAGNÓSTICO
    En la actualidad el diagnóstico etiológico puede apoyarse en gran medida en las pruebas de imagen, pero en la mayoría de los casos la anamnesis, la exploración física y la analítica de urgencias suelen ser suficientes para el diagnóstico de sospecha, y así iniciar con prontitud el tratamiento.

    En la evaluación inicial de un paciente postoperado son importantes la manifestaciones clínicas (fiebre postoperatoria, signos inflamatorios locales o supuración espontánea), en la exploración la presencia de dolor local o crepitación (sugestivos de una infección necrotizante), antecedentes de vasculopatía periférica, infarto agudo de miocardio o fibrilación auricular (posible origen isquémico por trombosis o embolismo) y la presencia de dispositivos invasivos como vías centrales, endoprótesis biliares o ureterales. Se debe estar alerta también en los pacientes con disminución del nivel de conciencia o con inmunosupresión que presenten signos de infección sin foco aparente (3).

    En la mayoría de los casos los signos locales de dolor, hinchazón, eritema y drenaje purulento proporcionan el diagnóstico más certero de IHQ. Sin embargo, en pacientes con obesidad mórbida o en heridas multicapa, como después de una toracotomía, los signos externos pueden estar retrasados.

    En cuanto a la fiebre, muchos pacientes con un IHQ la desarrollarán, pero por lo general no ocurre inmediatamente después de la intervención quirúrgica, de hecho, la mayoría de las fiebres postoperatorias (dentro de las primeras 48 horas) no están asociadas con una IHQ. Tras 48 horas, la IHQ es la causa más común de fiebre. Cuatro días después de la intervención quirúrgica, es igual de probable que la fiebre sea causada por el sitio quirúrgico que por otra infección (4).

    El diagnóstico microbiológico debe iniciarse a la vez que el clínico, a partir de muestras tomadas de la lesión y de los hemocultivos. Las muestras obtenidas mediante punción-aspiración o biopsia son preferibles a los frotis superficiales realizados con torundas o hisopos. En la celulitis, la punción-aspiración con aguja fina tiene un rendimiento diagnóstico bajo (20%), que aumenta si se realiza en el borde eritematoso de la lesión o en el punto de máxima inflamación. En algunos casos, un frotis nasal puede identificar a portadores de SARM y ayudar en la elección del tratamiento antibiótico empírico inicial (5).

    Por lo tanto, el manejo inicial de la infección de la herida quirúrgica se basa en el diagnóstico (mediante manifestaciones clínicas y en la exploración de la herida) y en la recogida de muestras microbiológicas.

  4. MICROORGANISMOS FRECUENTEMENTE AISLADOS
    El conocimiento de los microorganismos aislados con mayor frecuencia es útil tanto para la elaboración de guías de profilaxis antibiótica perioperatoria eficaces, como para conocer a qué gérmenes vamos a enfrentarnos una vez que la infección esté instaurada. Se debe tener en cuenta que presentan variabilidad interpersonal, de localización quirúrgica y de centro hospitalario.

    La IHQ raramente ocurre en las primeras 48 horas. Si ocurre suele ser debida en la mayoría de las ocasiones a S. pyogenes o especies de Clostridium (4). En la Tabla 1 se recogen los microorganismos más frecuentemente aislados. (6,7) (Tabla 1).

    Tabla 1. Microorganismos más Frecuentemente aislados según tipo de cirugía
    tabla 1 microorganismos 794x1000
    Nota. Datos recogidos de Bratzler DW, et al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery . Am J Health-Syst Pharm. 2013; 70:195-283 y Serrano-Heranz R. Quimioprofilaxis en cirugía. Rev Esp Quimioterap, Diciembre 2006; Vol. 19 (Nº 4): 323-331

  5. TRATAMIENTO
    El tratamiento dependerá de la situación clínica del paciente, profundidad de la infección y presencia de síntomas o signos que indiquen gravedad (8). Para ello puede ser útil el uso del quick SOFA (qSOFA), ya que puede realizarse a pie de cama del paciente sin necesidad de pruebas de laboratorio. El qSOFA se basa en tres criterios (frecuencia respiratoria mayor o igual a 22/min, alteración del nivel de conciencia y presión arterial sistólica menor o igual a 100 mmHg). La presencia de estos parámetros deberá poner al clínico en alerta para buscar la presencia de fallos orgánicos (9).

    En las infecciones superficiales sin datos de gravedad puede ser suficiente con medidas locales, como apertura y limpieza de la incisión. Sin embargo, las infecciones graves, tales como heridas profundas con afectación de órgano-espacio, requieren un desbridamiento quirúrgico amplio y urgente junto a una antibioterapia empírica de amplio espectro. Para los casos de afectación intermedia, en los que no existe evidencia concluyente sobre su correcto manejo, nos basaremos para su tratamiento en los datos clínicos de la infección local, si existe o no repercusión sistémica, en el contexto epidemiológico y el estado inmunitario del paciente (5) (Figura1).
    figura 1 posoperatorio
    Figura 1. Manejo de sospecha de IHQ
    Fuente. Modificada de Stevens, DL et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft Tissue Infections: 2014 Update by the Infectious Diseases Society of America Clin Infect Dis. (2014) 59 (2): 147-159

    5.2. Antibioterapia
    Como ya se ha mencionado en el apartado anterior, no se administra de rutina terapia antimicrobiana sistémica, pero en infecciones con criterios de gravedad es beneficiosa.

    Antes de iniciar cualquier tratamiento antibiótico es fundamental la toma de muestras adecuadas para cultivo. Hasta que se disponga de los resultados de microbiología se iniciará tratamiento antimicrobiano empírico activo frente a los agentes más comúnmente implicados. En los pacientes con sepsis o shock séptico debe administrase lo más precozmente posible, y siempre dentro de la primera hora desde la sospecha diagnóstica. Su objetivo es disminuir la carga bacteriana lo antes y lo máximo posible. La elección del antibiótico va a depender de la etiología de la infección, que es diferente según el tipo de procedimiento quirúrgico, y de los microorganismos más frecuentemente aislados en cada centro hospitalario. Una vez obtenido el resultado microbiológico se debe dirigir el tratamiento antimicrobiano hacia el patógeno/los patógenos hallados.

    Generalmente, en la cirugía limpia la infección suele ser monomicrobiana, con predominio de cocos grampositivos, en particular del género Staphylococcus, mientras que en la cirugía limpia-contaminada, contaminada y sucia las infecciones suelen ser polimicrobianas, con implicación de bacilos gramnegativos, sobre todo E. coli, Enterococcus spp. y anaerobios estrictos como Bacteroides del grupo fragilis, y pueden alcanzar una gravedad extrema.

    Además de los aspectos ya mencionados, es importante para la elección de la antibioterapia empírica considerar si es necesario que este tratamiento sea activo frente a SARM (Staphilococus Aureus Resistente a la Meticilina). Para ello debemos tener en cuenta si la infección puede afectar al resultado de la cirugía o la función del órgano intervenido, si el paciente presenta sepsis o shock séptico o APACHE >15 y si existe riesgo de presencia de SARM. En estos casos debe añadirse tratamiento empírico que lo cubra (10).

    Los criterios de riesgo de colonización por SARM son:

    1. el paciente tiene el antecedente de colonización o infección por SARM.
    2. la prevalencia de infección por SARM en el centro o unidad de hospitalización es superior al 10% de los aislamientos de S. aureus.
    3. el paciente cumple dos o más de los siguientes criterios:

    1- ha estado ingresado en un hospital en el curso del último año o procede de una residencia geriátrica o centro sociosanitario de un área con endemia de SARM
    2-ha recibido tratamiento antibiótico con una quinolona en los seis meses previos
    3-es mayor de 65 años
    4-se halla en programa de diálisis por insuficiencia renal crónica

    Cada uno de estos criterios se ha identificado como factor de riesgo de infección/colonización por SARM.

    Si el paciente no cumple ninguna de estas condiciones (si la infección no afecta al resultado de la cirugía, si no hay sepsis/shock séptico/ APACHE >15 o no hay riesgo de colonización por SARM), y se sospecha infección por S. Aureus, el tratamiento empírico inicial puede hacerse con cloxacilina o con otro betalactámico activo frente a S. aureus. Por el contrario, en presencia de cualquiera de los factores de riesgo mencionados o si el paciente tiene antecedentes de alergia a la penicilina, debe considerarse la prescripción de un tratamiento alternativo al betalactámico.

    En infecciones leves, como un absceso cutáneo o celulitis de extensión reducida y sin repercusión sistémica, como alternativa a los betalactámicos cabe considerar el empleo por vía oral de clindamicina, cotrimoxazol, doxiciclina o linezolid. En infecciones de gravedad moderada o alta, las opciones de tratamiento empírico frente a SARM incluyen los glucopéptidos, linezolid, daptomicina y tigeciclina.

    En líneas generales, se podría resumir el tratamiento con la Figura 2, teniendo siempre en cuenta la individualidad de cada paciente, el tipo de intervención quirúrgica y las particularidades de cada centro hospitalario.
    figura 2 antibioterapia

  6. CONCEPTOS CLAVE
    • La IHQ constituye un importante grupo de infecciones intrahospitalarias que aumentan la estancia hospitalaria y la morbimortalidad postquirúrgica.
    • El NNIS las clasifica en superficiales, profundas y de órgano y/o cavidades.
    • La actuación inicial se basa en el diagnóstico, mediante manifestaciones clínicas y exploración de la herida, y en la recogida de muestras microbiológicas.
    • El tratamiento dependerá de la situación clínica del paciente, profundidad de la infección y presencia de síntomas o signos que indiquen gravedad.
    • Si precisa antibioterapia, ésta se iniciará de manera empírica hasta obtener los resultados microbiológicos.
    • El tratamiento antibiótico empírico irá dirigido a los microorganismos más comúnmente implicados.
BIBLIOGRAFÍA
  1. Sociedad Española de Medicina Preventiva, Salud Pública e Higiene. Estudio de Prevalencia de las infecciones nosocomiales en España. Estudio EPINE-EPPS 2016. Resultados provisionales, [consultado Oct 2016]. Disponible aquí.
  2. Santalla A, López-Criado MS, Ruiz MD, Fernández-Parra J, Gallo JL, Montoya Infección de la herida quirúrgica. Prevención y tratamiento. Clin Invest Gin Obst. 2007;34(5):189-96.
  3. Morales R, Badia JM. Control del foco séptico en infección quirúrgica. En: Badia JM, Guirao X. Infecciones quirúrgicas. Guías clínicas de la asociación española de cirujanos. 2ª ed. Madrid: Arán Ediciones SL; 2016. p 177-229.
  4. Stevens, DL et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft Tissue Infections: 2014 Update by the Infectious Diseases Society of America Clin Infect Dis. (2014) 59 (2): 147-159. PubMed
  5. Sociedad Española de Quimioterapia (SEQ), Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) y Asociación Española de Cirujanos (AEC, Sección de Infección Quirúrgica). Guía de tratamiento de las infecciones de piel y tejidos blandos. Rev Esp Quimioterap, Diciembre 2006; Vol. 19 (Nº 4): 378-394. PubMed
  6. Bratzler DW, et al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery . Am J Health-Syst Pharm. 2013; 70:195-283. PubMed
  7. Serrano-Heranz R. Quimioprofilaxis en cirugía. Rev Esp Quimioterap, Diciembre 2006; Vol. 19 (Nº 4): 323-331. PubMed
  8. Rascón J, Campins A, Riera M. Infecciones de piel y partes blandas. Comisión de Infección hospitalaria, Profilaxis y Política antibiótica del Hospital Son Espases (Palma de Mallorca, ESPAÑA) [consultado Oct 2016]. Disponible aquí.
  9. Synger, M et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock. JAMA, 2016; 315 (8): 801-810. PubMed
  10. 1Mensa J, et al. Guía de tratamiento de la infección producida por Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Rev Esp Quimioter 2008;21(4):234-258. PubMed
Alarcón Martínez C, Galiana Ivars M, Estañ Pérez A, Comapany Teuler R . Enterococos resistentes a vancomicina en Unidades de Cuidados Críticos. Rev electron Boletín SCI 2017; Vol 3 (2): 3

El enterococo es frecuentemente un comensal habitual de la flora gastrointestinal, lo que facilita su transformación patógena en pacientes susceptibles. Destacan por su importancia clínica, dos subespecies concretas de enterococos: E. faecalis y E. faecium.

Diversos factores hacen del género Enterococo uno de los gérmenes con mayor potencial patogénico de la naturaleza.. En España, la resistencia de los enterococos al tratamiento con β-lactámicos es muy elevada, alcanzándose hasta un 90% de resistencias a amplicilina en E. Faecium. Los enterococos también presentan de forma intrínseca resistencia de bajo nivel a aminoglucósidos. A nivel mundial, la resistencia de los enterococos a los glucopéptidos como la vancomicina, está experimentando un crecimiento exponencial, sobre todo en países como EEUU, donde el 80 – 90% de las cepas de enterococo totales aisladas están constituidas por enterococos resistentes a vancomicina (ERV). En España, el aislamiento de ERV no alcanza los niveles tan alarmantes de EEUU. El manejo de la infección por ERV incluye tanto medidas preventivas, como tratamientos antibióticos eficaces y seguros. Linezolid es el agente de elección en casos de bacteriemia, ITU, infección del SNC, infecciones intraabdominales e infecciones de piel y partes blandas por ERV; sin embargo, debe considerarse otra alternativa al linezolid (p.ej. Daptomicina) en endocarditis infecciosas en las que se busque actividad bactericida. Una nueva generación de fármacos de amplio espectro, los Lipoglicopéptidos, parecen constituir una opción terapéutica excelente para el tratamiento de infecciones por ERV, aunque aún queda mucho por conocer sobre la eficacia y seguridad de estos fármacos a largo plazo.

  1. INTRODUCCIÓN
    El género Enterococo está constituido por bacterias Gram positivas anaerobias facultativas, catalogadas inicialmente como Estreptococos del grupo D y que en 1984 adquirieron la denominación de Enterococos al objetivarse la presencia de divergencias en las secuencias de la subunidad 16S del ARNr. El enterococo, en muchas ocasiones es un comensal habitual de la flora gastrointestinal del ser humano, lo que facilita su transformación patógena en pacientes en unidades de críticos sometidos a tratamientos antiobióticos de amplio espectro.

    Se han descrito hasta 54 especies diferentes de enterococos, sobresaliendo por su importancia clínica, dos subespecies concretas: E. faecalis y E. faecium. E. faecalis es el responsable de la mayoría de las infecciones por enterococos en seres humanos, ocasionando hasta el 80% de las mismas. Mientras que E. Faecium provoca el 5-10% de las infecciones por enterococos. Sin embargo, este último presenta resistencias farmacológicas con mayor frecuencia, ocasionando la mayoría de las infecciones por enterococos con resistencia adquirida a antibióticos e infecciones por enterococos multirresistentes.

    Diversos factores, entre los que destacan ser un constituyente habitual de la flora intestinal, la multirresistencia intrínseca, la colonización constante en ambientes hospitalarios, la extraordinaria plasticidad genómica o la eficiencia en la adquisición de nuevos genes de resistencia, hacen del género Enterococo uno de los gérmenes con mayor potencial patogénico de la naturaleza (1).

    Resultan especialmente relevantes en la práctica clínica las poblaciones clonales que han desarrollado resistencias frente a β-lactámicos, aminoglucósidos (AG) y glucopéptidos. En España, la resistencia de los enterococos al tratamiento con β-lactámicos es muy elevada, alcanzándose hasta un 90% de resistencias a amplicilina en E. Faecium (2). Los enterococos también presentan de forma intrínseca resistencia de bajo nivel a aminoglucósidos por la dificultad de transporte de éstos al interior de la célula a través de la pared celular de la bacteria. La asociación de un AG con otro antibiótico que actúe sobre la pared bacteriana, favorece la captación celular del AG y genera un efecto sinérgico bactericida, pero incluso frente a este mecanismo ha creado defensas el enterococo, adquiriendo genes que codifican enzimas capaces de inactivar a los AG o que median resistencia a agentes activos sobre la pared celular.

    A nivel mundial, la resistencia de los enterococos a los glucopéptidos como la vancomicina, está experimentando un crecimiento exponencial, sobre todo en países como EEUU, donde el 80 – 90% de las cepas de enterococo totales aisladas están constituidas por enterococos resistentes a vancomicina (ERV) (3). En España, el aislamiento de ERV no alcanza los niveles tan alarmantes de EEUU o de diversos países de América latina, pero está presentando un crecimiento progresivo en los últimos años.

    El uso indiscriminado de los tratamientos antimicrobianos de amplio espectro generará con mucha probabilidad una situación de resistencias futura como la experimentada en otros países de nuestro entorno.

  2. EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR ERV
    Aunque poco frecuente en nuestro medio, la infección por enterococos resistentes a la vancomicina está convirtiéndose de forma progresiva en un grave problema sanitario al que ya se están enfrentando otros países de nuestro entorno.

    Los primeros ERV resistentes a la vancomicina, se aislaron a mediados de la década de los años 80 en Francia e Inglaterra. No sería hasta un par de años más tarde cuando se aisló la primera cepa de ERV en EEUU. Mientras que en Europa el aislamiento de ERV se producía a expensas de infecciones adquiridas en la comunidad, en EEUU la principal fuente de infecciones por ERV era el propio sistema sanitario. En Europa, la alimentación de animales de crianza intensiva con proteínas como la avoporcina, parece el factor más determinante en la aparición de resistencias a vancomicina en diversas cepas de enterococos. Del mismo modo, el uso indiscriminado de vancomicina para el tratamiento de infecciones por gérmenes Gram +, sería el causante de la elevada incidencia de ERV en EEUU y Latino-América.

    Los primeros datos de ERV publicados en EEUU por el estudio SCOPE (Surveillance and Control or Pathogens of Epidemiologic Importance), que abarcó desde 1995 hasta 2002, reflejaban cifras próximas al 60 % para E. faecium y del 2% para E. faecalis. Estas cifras han crecido de forma alarmante, de manera que en la revisión de Sievert et cols del NHSN (National Healthcare Safety Network) publicado en 2013, y que revisa la prevalencia de multirresistencias antimicrobianas en EEUU, se muestran cifras de aislamientos de enterococos resistentes a vancomicina próximas al 80% para E. faecium y al 8,5% para E. faecalis.

    En Europa los datos aportados por European Centre for Disease Prevention and control en la revisión del EARS (European Antimicrobial Resistance Surveillance) de 2014, arrojan datos de aislamientos de ERV en España entre el 1-5% para E. faecium y menor del 1% para E. faecalis.

  3. COLONIZACIÓN, TRANSMISIÓN Y FACTORES DE RIESGO PARA LA INFECCIÓN POR ERV
    La colonización por ERV se da principalmente en el tracto gastrointestinal aunque también puede aparecer en el aparato genitourinario, la piel o la cavidad oral.

    La principal vía de transmisión de los ERV son las manos del personal sanitario. Los ERV pueden permanecer en ellas durante una hora y por periodos de hasta 4 meses en superficies biológicas. El inicio de la infección nosocomial por ERV suele comenzar con la colonización del tracto digestivo por transmisión persona-persona o con la exposición del paciente a objetos contaminados. En situaciones de inmunosupresión o elevada presión antibiótica que pudiera dar lugar a cambios significativos en la microbiota intestinal del paciente, el ERV encontraría las condiciones ideales para multiplicarse y dar lugar a una infección clínica.

    Los principales factores de riesgo para la colonización por ERV incluirían tanto factores dependientes del huésped: inmunosupresión, neoplasias hematológicas, comorbilidad o criterios de gravedad; exposición previa a antimicrobianos: vancomicina, aminoglucósidos, cefalosporinas, carbapenems y agentes antianaerobios como metronidazol o clindamicina; y otros factores como estancia hospitalaria prolongada, proximidad a otro paciente infectado o colonizado por ERV e ingreso en unidades con elevada prevalencia de VRE.

  4. MECANISMOS DE RESISTENCIA A VANCOMICINA DEL ENTEROCOCO
    La mayoría de los enterococos presentan una sensibilidad disminuida a las penicilinas y resistencia intrínseca a todas las cefalosporinas, trimetoprim/sulfametoxazol y a concentraciones en rango terapéutico habitual de aminoglucósidos y clindamicina.

    El bagaje de resistencias de los enterococos se ha ampliado en las últimas décadas, extendiéndose a antimicrobianos que históricamente eran efectivos frente a este germen, como los glucopéptidos. Esta expansión en el espectro de resistencias se relaciona con la adquisición de genes transmitidos por plásmidos o por trasposones, o por la aparición de mutaciones espontáneas (4). Todo ello, confiere al enterococo mayor capacidad de resistencia frente a antibióticos.

    Tal y como demostraron Lebreton et al. (5) en sus estudios genéticos, los enterococos multirresistentes actuales pertenecen a cepas que divergieron desde E. Faecium aislados hace más de 75 años, coincidiendo con la introducción de los antibióticos en la práctica médica. Las características de estas cepas incluyen una elevada movilidad de elementos genéticos, alteraciones en el metabolismo e hipermutabilidad; es decir, un conjunto de habilidades que proporcionan a E. Faecium una gran plasticidad genómica con la que afrontar diversas condiciones de selección. Desde la identificación por primera vez de enterococos resistentes a vancomicina (VRE) en 1988, las tasas de resistencia no han dejado de aumentar. Así mismo, su presencia en infecciones nosocomiales también se ha visto incrementada al igual que la de E. Faecalis. Sin embargo, el problema es mucho más complejo, ya que como se ha demostrado más recientemente, los enterococos multirresistentes también han actuado como donantes de mecanismos genéticos de resistencia a vancomicina para microorganismos con mayor poder patógeno como Stafilococo aureus.

    Los glucopéptidos ejercen su efecto bacteriostático al inhibir la síntesis de la pared celular de la bacteria al unirse a los precursores pentapeptídicos del peptidoglicano de la pared celular en formación, impidiendo de esta forma el entrecruzamiento de estos precursores y con ello provocando la inestabilidad estructural de la pared y muerte celular.

    Se han descrito hasta nueve fenotipos de resistencia a los glucopéptidos denominados VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM y VanN (Tabla 1).

    Tabla 1. Características de los distintos fenotipos de ERV
    tabla1 enterococo
    Nota: CMI: concentración mínima inhibitoria

    Todos estos fenotipos comparten un mecanismo bioquímico de resistencia muy similar basado en la modificación de la diana de actuación de los glucopéptidos, es decir, modificando el dipéptido terminal D-Ala-D-ala, diana de la vancomicina, por una pareja de aminoácidos distinta, ya sea D-alanina-D-Serina o D-Alanina-D-lactato. Estos cambios, producirán una disminución de la afinidad por los glucopéptidos.

    Los diferentes fenotipos pueden ser diferenciados por el tipo de aminoácido de la enzima ligasa, por el grado de resistencia a vancomicina, por la capacidad del sistema de ser inducido por exposición a teicoplanina y por su secuencia genética.

    Un caso extremo de resistencia a vancomicina, lo constituirían algunas cepas de enterococo con fenotipo VanA o VanB que no sólo presentan resistencia frente a vancomicina sino que, además requieren de su presencia para crecer por lo que para su detección en laboratorio es necesario suplementar los medios de cultivo con este antibiótico.

  5. MANEJO DE LA INFECCIÓN POR ERV
    5.1 Prevención de la infección por enterococo
    Las principales herramientas frente a la transmisión de microorganismos multirresistentes incluirían:
    1. La detección e identificación precoz de casos mediante la implantación de indicadores de infección, establecimiento de sistemas de alerta, implementación de métodos de detección de pacientes colonizados y del personal sanitario colonizado.
    2. Medidas de prevención y control de la transmisión como lavado de manos con soluciones alcohólicas, uso de guantes y mascarillas, aislamiento de pacientes colonizados o infectados, higiene de pacientes con baños de clorhexidina y desinfección del instrumental y aparataje empleado con el paciente.
    3. Descolonización de portadores intestinales con agentes antimicrobianos como linezolid oral o daptomicina intravenosa, administración de probióticos como lactobacillus rhamnosus y lavados de flora fecal con polietilenoglicol (6).

    5.2. Tratamiento farmacológico de la infección por ERV (Tabla 2)

    5.2.1. Β-lactámicos
    Ampicilina:
    Actúa inhibiendo la última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana, uniéndose a unas proteínas específicas llamadas PBPs (Penicillin-Binding Proteins) localizadas en la pared celular.
    En infecciones por ERV sensibles a ampicilina y cuando no se precise actividad bactericida, puede ser útil el tratamiento con ampicilina en monoterapia.
    En ITU por ERV o por enterococos resistentes a ampicilina, las dosis altas de ampicilina (18-30 mg/kg/día) o amoxicilina (500 mg/8h), alcanzan suficiente concentración urinaria como para constituir una buena alternativa de tratamiento (7).
    En infecciones por ERV resistentes a ampicilina y con elevado nivel de resistencias a aminoglucósidos, podría usarse una combinación de ampicilina-aminoglucósido a altas dosis siempre y cuando la CMI sea <64 mg/dL (8).
    En infecciones por enterococo faecalis productor de β-lactamasas, puede utilizarse la asociación de ampicilina/sulbactam.
    En bacteriemias por ERV sensibles a ampicilina, se recomienda tratamiento con ampicilina en monoterapia.
    En infecciones intravasculares, y cuando se precise actividad bactericida, puede usarse una combinación de ampicilina-aminoglucósido aprovechando el sinergismo por saturación de diferentes proteínas de unión de membrana por cada uno de los componentes (9).
    En endocarditis infecciosa por enterococo faecalis resistente a vancomicina y sensible a ampicilina se puede considerar una asociación de ampicilina-ceftriaxona, que ha mostrado una eficacia similar a ampicilina-aminoglucósido con menor incidencia de nefropatía.

    5.2.2. Oxazolidinonas
    Linezolid:
    Presenta actividad bacteriostática. Inhibe la síntesis proteica al fijarse al sitio P (23s) de la subunidad ribosomal 50s e impide que se forme el complejo ribosoma-fMet-tRNA.
    Es el único agente aprobado por la FDA para el tratamiento de infecciones por enterococo faecium resistente a vancomicina.
    Está indicado para el tratamiento de neumonía nosocomial, neumonía adquirida en la comunidad, infección de piel y partes blandas y bacteriemias por enterococo faecium resistente a vancomicina.
    Su disponibilidad en tracto urinario es cercana al 40%, pero sus niveles descienden drásticamente en caso de disfunción renal. En ese caso podría administrarse en irrigación vesical.
    En bacteriemias por enterococo faecium resistente a vancomicina se alcanzan tasas de erradicación microbiológica del 85% y de curación clínica del 79%.
    En endocarditis por ERV y por enterococos resistentes a ampicilina con elevado nivel de resistencia, el linezolid se recomienda como tratamiento de primera línea, pese a no ser bactericida.
    Posee buena penetración en SNC, alcanzando hasta concentraciones del 70% de las plasmáticas y se ha usado con éxito en infecciones del SNC por ERV.
    Es el agente de elección en casos de bacteriemia, ITU, infección del SNC, infecciones intraabdominales e infecciones de piel y partes blandas por ERV; sin embargo, debe considerarse otra alternativa al linezolid (p.ej. Daptomicina) en endocarditis infecciosas en las que se busque actividad bactericida.
    Las dosis habituales son de 600 mg IV o VO cada 12h. En pacientes en hemodiálisis debe administrarse la dosis habitual más una dosis postdiálisis.
    Las resistencias aparecen sobre todo en tratamientos de larga duración y se relacionan con mutaciones en el sitio P del ARN ribosómico o por adquisición de un gen cfr transmitido horizontalmente a través de un plásmido y que provoca la metilación del sitio de unión 23S del ARN ribosómico (10).

    5.2.3. Tedizolid
    Es una oxazolidinona de nueva generación, con disponibilidad tanto parenteral como oral, con actividad bacteriostática de amplio espectro frente a gérmenes Gram positivos resistentes, incluidos enterococos que expresen VanA y VanB. Está autorizado para su uso en España desde el 23 Marzo de 2015 y ha comenzado a comercializarse en Enero de 2016.
    Comparado con linezolid, el tedizolid en el tratamiento de infecciones por ERV presenta CMI cuatro veces inferiores que linezolid, mostrándose además efectivo en cepas de ERV resistentes a linezolid por presentar mutaciones “cfr”.
    Actúa inhibiendo la síntesis proteica al unirse a la subunidad ribosomal 50S.
    Está indicado en el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas. Actualmente hay en marcha estudios para valorar su indicación en tratamiento de neumonías y bacteriemias por ERV.
    Sus dosis son de 200 mg intravenosos o vía oral cada 24h. No precisa ajuste en insuficiencia renal ni hemodiálisis.
    Sus efectos secundarios incluyen diarrea, náuseas, vómitos, cefalea, trombopenia y neutropenia.
    Presenta actividad inhibidora de la MAO aunque más débil que el linezolid.

    Tabla 2. Tratamiento farmacológico de la infecciones por ERV
    tabla2 enterococo

    5.2.4. Lipopéptidos
    Daptomicina:
    Es un lipopéptido cíclico con actividad bactericida dependiente de concentración contra muchos gérmenes Gram positivos.
    Se une en presencia de iones de calcio a las membranas bacterianas de las células tanto en fase de crecimiento como estacionaria, causando una despolarización y conduciendo a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN.
    Indicada en el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas, endocarditis e infecciones graves por gérmenes Gram.
    Alcanza aclaramientos renales del 50-60%, siendo una opción para el tratamiento de ITUs por ERV.
    Tanto daptomicina como linezolid pueden usarse como opciones de primera línea para el tratamiento de bacteriemias por ERV. La dosis de daptomicina que alcanza efectos equipotentes al tratamiento con linezolid en estos casos debe ser alta, alrededor de 8-12 mg/kg.
    Casapao en 2013, publicó un estudio que valoraba la seguridad de dosis de daptomicina entre 8-12 mg/kg para el tratamiento de infecciones por ERV, encontrando que la daptomicina a estas dosis alcanza éxitos de curación clínica del 84% y erradicación microbiológica en los cultivos del 93%.
    En 2014 se publicaron dos metaanálisis (Chuang et al.; Bali et al.) comparando linezolid frente al tratamiento con daptomicina en pacientes con infección por ERV, encontrándose una mortalidad mayor en pacientes tratados con daptomicina. Si tenemos en cuenta que las dosis equipotentes de daptomicina son >8-12 mg/kg, habría que reconsiderar el uso de daptomicina en bacteriemias provocadas por ERV como tratamiento de primera línea.
    También es una buena opción para el tratamiento de infecciones intraabdominales y puede administrarse intraperitonealmente para peritonitis por ERV.
    Tiene una penetración en SNC del 6% por lo que no se recomienda como tratamiento en monoterapia para infecciones del SNC. Podría ser útil la combinación de daptomicina intraventricular con linezolid sistémico para infecciones graves del SNC por ERV.
    La resistencia a daptomicina aparece sobre todo en tratamientos de larga duración en relación a la aparición de mutaciones en los genes responsables de la biogénesis, permeabilidad y producción del potencial de membrana de la célula.
    La asociación de daptomicina con β-lactámicos aumenta la actividad bactericida de la daptomicina y disminuye la aparición de resistencias en los ERV tanto en E. faecium como en E. faecalis. Esta sinergia parece basarse en la disminución de la carga positiva neta de la superficie de la bacteria, lo que permite una mayor afinidad de unión del complejo catiónico de la daptomicina con la membrana citoplasmática de la bacteria.

    5.2.5. Glicilciclina
    Tigeciclina:
    Es una glicilciclina con efecto bacteriostático derivada de la minociclina por la sustitución de un grupo funcional y que presenta actividad frente a gérmenes Gram positivos y Gram negativos. No posee actividad frente a pseudomonas.
    Inhibe la traducción de proteínas bacterianas uniéndose a la subunidad ribosomal 30S.
    Indicado para el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas, excepto las de pie diabético e infecciones complicadas intraabdominales.
    Alcanza una excreción renal del 22%, la cual excede la CIM90 de los ERV, pero faltan datos clínicos para recomendar el uso de tigeciclina en ITUs por ERV.
    Debe evitarse su uso para el tratamiento de bacteriemias por ERV debido a su gran volumen de distribución.
    No se han diseñado hasta el momento estudios de calidad que valoren la eficacia de tigeciclina en monoterapia en el tratamiento de endocarditis infecciosa por ERV, pero se está usando el tratamiento combinado con tigeciclina-daptomicina para endocarditis infecciosas provocadas por ERV. La asociación tigeciclina-daptomicina aporta mayor tasa de éxito al ser activa frente a una posible infección por ERV con sensibilidad disminuida a la daptomicina.
    Se ha objetivado un aumento de la mortalidad en pacientes con neumonía en ventilación mecánica que son tratados con tigeciclina, por lo que no se recomienda su uso como tratamiento de primera línea en estos pacientes.
    La tigeciclina presenta muy buena penetración peritoneal (próxima al 50%) por lo que constituye una opción ideal para el tratamiento de infecciones intraabdominales polimicrobianas y asociadas a ERV.
    La penetración de la tigeciclina en el SNC no se ha estudiado en profundidad, por lo que no se recomienda su uso en infecciones del SNC.
    Se recomiendan dosis de inicio de 100 mg IV el primer día seguidas de dosis de mantenimiento de 50 mg IV cada 12h.
    En insuficiencia hepática severa (Clase Child-Pugh C) la dosis de inicio será de 100 mg IV el primer día seguida de dosis de mantenimiento de 25 mg IV cada 12h los días siguientes.
    Hasta la fecha no se ha notificado ninguna resistencia a tigeciclina.

    5.2.6. Estreptograminas
    Quinupristina/Dalfopristina:
    Es una combinación para uso parenteral de estreptogramina A (70% dalfopristina) y de estreptogramina B (30% quinupristina). Está anulado su registro en España desde el 28 de Junio de 2010, pero puede solicitarse a través de la agencia española del medicamento como medicamento en situaciones especiales, con informe médico que justifique su elección.
    Cada uno de los dos compuestos que forman el fármaco actúa a un nivel de la síntesis proteica. La dalfopristina se une a las partículas 70S y 50S ribosomales e inhibe la fase temprana de la síntesis de proteínas. La quinupristina inhibe la fase tardía de la síntesis de proteínas. Presenta actividad bactericida contra varias bacterias Gram positivas, pero es bacteriostático contra E. faecium resistente a vancomicina y carece de actividad frente a E. faecalis debido a la presencia en la membrana plasmática de este último de las bombas de eflujo.
    Indicado según la AEM cuando no existen otros antimicrobianos activos frente al patógeno causante de la infección. Las 3 indicaciones fundamentales de este fármaco son: neumonía nosocomial, infección de piel y partes blandas e infecciones clínicamente graves provocadas por E. faecium resistente a vancomicina, resistente a ampicilina y con elevado nivel de resistencia a aminoglucósidos.
    Sólo el 15-20% de sus metabolitos se excreta en orina, pero se ha usado con éxito en ITU por ERV con tasas de respuesta clínica de hasta el 80%.
    Presenta pobre penetración en el SNC por su elevado peso molecular.
    Las dosis habituales serían de 7,5mg/Kg/8h tanto en la neumonía nosocomial como en la infección de piel y partes blandas variando tan solo la duración del tratamiento que sería de 10 días en el caso de la neumonía nosocomial y disminuyendo a 7 días en las infecciones de piel y partes blandas.
    En infecciones clínicamente graves provocadas por E. faecium resistente a vancomicina, resistente a ampicilina y con elevado nivel de resistencia a aminoglucósidos se utilizaría así mismo la dosificación de 7,5 mg/kg/8h.
    No precisa ajuste en caso de insuficiencia hepática leve. En caso de insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) se puede disminuir la dosis a 5 mg/kg/8h o mantener la dosis habitual pero monitorizando estrechamente la respuesta clínica y la función hepática. En insuficiencia hepática severa está contraindicado. También está contraindicado con cifras de bilirrubina 3 veces superiores a las habituales.
    No está evaluada la seguridad del fármaco en menores de 18 años.
    Las resistencias a este fármaco estarían mediadas por la modificación de la diana terapéutica, la inactivación del fármaco y por las bombas de eflujo de la pared celular de la bacteria.
    Como efectos secundarios encontraríamos: edema, inflamación, rash y dolor en la zona de la inyección, hiperbilirrubinemia asintomática, artralgias y mialgias dosis y tiempo-dependientes, que en muchos casos son los responsables de la retirada precoz del fármaco.
    El fármaco debe administrarse por una vía central por presentar una elevada tasa de flebitis.

    5.2.7. Lipoglicopéptidos
    Son un grupo de fármacos glicopeptídicos, de origen semisintético, que contienen cadenas lipofílicas laterales que incrementan su vida media y permiten mejorar el anclaje del antibiótico a la membrana celular de las bacterias Gram positivas potenciando de esta manera su actividad bactericida concentración-dependiente.

    Oritavancina:
    Es el lipoglicopéptido de mayor espectro antimicrobiano, siendo activo frente a la mayoría de las bacterias Gram positivas resistentes al resto de antibióticos, incluidos los ERV que expresan tanto VanA como VanB. Es capaz de unirse a los aminoácidos terminales D-Ala- D-Lac producidos por las mutaciones del VanA.
    Tiene un triple mecanismo de acción: Inhibe la transglicosilación de la pared bacteriana uniéndose a los aminoácidos terminales D-Ala-D-Lac, inhibe la transpeptidación y altera la integridad de la membrana celular incrementando su permeabilidad y provocando la lisis celular.
    Está aprobado para el tratamiento de infecciones de la piel y partes blandas, incluyendo infecciones por E. faecalis. Actualmente existen en marcha estudios para valorar su utilidad en bacteriemias.
    Tiene una vida media de 100 horas, por lo que podría usarse como tratamiento en dosis única para infecciones de piel y partes blandas provocadas por gérmenes sensibles.
    Las dosis son 1200 mg intravenosos en dosis única y no precisa ajuste en insuficiencia renal.

    Telavancina:
    Presenta actividad bactericida concentración-dependiente contra varias bacterias Gram positivas resistentes, incluidos ERV que expresen VanB, pero con escasa acción sobre ERV que expresen VanA.
    Aprobada por la FDA en 2009 para el tratamiento de la infección de piel y partes blandas complicada. También tiene aprobado su uso desde 2013 para el tratamiento de neumonías nosocomiales incluidas aquellas asociadas a ventilación mecánica.
    Tiene un mecanismo de acción dual, por una parte, interfiere en la síntesis de la pared celular uniéndose a los aminoácidos terminales D-Ala-D-Lac del peptidoglucano, impidiendo el entrecruzamiento y por otra altera la integridad de la membrana celular incrementando su permeabilidad y provocando la lisis celular.
    La dosis es de 10 mg/Kg/ IV /24h y requiere ajuste en caso de disfunción renal:
    Si ClCr 30-50 ml/min: 7,5 mg/Kg/24h
    Si ClCr 10- 30 ml/min: 10 mg/kg/48h.
    Si ClCr <10 ml/min o Hemodiális: No evidencias.
    Es un fármaco más nefrotóxico que la vancomicina

    Dalbavancina:
    Al igual que la telavancina, es un fármaco bactericida concentración-dependiente contra varias bacterias Gram positivas resistentes como los ERV VanB, presentando escasa acción sobre aquellos que expresen VanA.
    Aprobado en 2014 su uso para el tratamiento de infecciones de la piel y de partes blandas.
    Actúa interfiriendo en la síntesis de la pared celular uniéndose a los aminoácidos terminales D-Ala-D-Lac del peptidoglucano, impidiendo el entrecruzamiento.
    Sus dosis son de 1000 mg intravenosos el primer día más 500 mg IV el octavo día.
    Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal con aclaramientos de creatinina inferiores a 30 ml/min, empleándose en estos casos la dosis de 750 mg IV el primer día más 375 mg IV el octavo día.
    Para ITU no complicadas provocadas por ERV y resistente a ampicilina puede usarse el tratamiento con nitrofurantoína o con fosfomicina.

  6. CONCEPTOS CLAVES
    • La infección por ERV está convirtiéndose de forma progresiva en un grave problema sanitario a nivel mundial.
    • Diversos factores, como su presencia en la flora intestinal, la multirresistencia intrínseca, la colonización constante en ambientes hospitalarios, la extraordinaria plasticidad genómica o la eficiencia en la adquisición de nuevos de genes de resistencia, hacen del género Enterococo uno de los gérmenes con mayor potencial patogénico de la naturaleza.
    • La principal vía de transmisión de los ERV son las manos del personal sanitario.
    • Situaciones de inmunosupresión o elevada presión antibiótica pueden dar lugar a cambios significativos en la microbiota intestinal de los pacientes, creando las condiciones ideales para que el ERV se multiplique y de lugar a una infección clínica.
    • La mayoría de los enterococos presentan sensibilidad disminuida a penicilinas y resistencia intrínseca a todas las cefalosporinas, trimetoprim/sulfametoxazol y a concentraciones en rango terapéutico habitual de aminoglucósidos y clindamicina.
    • Existen nueve fenotipos de resistencia a los glucopéptidos denominados VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM y VanN.
    • Las principales medidas de prevención de infección por ERV implican la detección e identificación precoz de casos, el control de la transmisión y la descolonización de portadores intestinales.
    • El tratamiento de la infección por ERV irá dirigido al control de foco y a la instauración precoz del tratamiento antibiótico empírico en función de la localización y gravedad de la infección así como de los perfiles locales de resistencias.
BIBLIOGRAFÍA
  1. O’Driscoll T, Crank CW. Vancomycin-resistant enterococcal infections: epidemiology, clinical manifestations, and optimal management. Infect Drug Resist. 2015 Jul 24; 8:217-30. PubMed
  2. The European Antimicrobial Resistance Surveillance System. EARS-Net Results; 2015; Available here.Accessed January 1, 2015.
  3. Sievert DM, Ricks P, Edwards JR, et al; National Healthcare Safety Network (NHSN) Team and Participating NHSN Facilities. Antimicrobial-resistant pathogens associated with healthcare-associated infections: summary of data reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2009–2010. Infect Control Hosp Epidemiol. 2013;34(1):1–14. PubMed
  4. Cercenado E. Enterococcus: phenotype and genotype resistance and epidemiology in Spain. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011 Dec; 29 Suppl 5:59-65. PubMed
  5. Lebreton F, Depardieu F. D-Ala-d-Ser VanN-type transferable vancomycin resistance in Enterococcus faecium . Antimicrob Agents Chemother. 2011 Oct;55(10):4606-12. PubMed
  6. Cheng et al. Decolonization of gastrointestinal carriage of vancomycin-resistant Enterococcus faecium: case series and review of literature. BMC Infectious Diseases 2014, 14:514.  PubMed
  7. Williamson JC, Craft DW. In vitro assessment of urinary isolates of ampicillin-resistant enterococci. Ann Pharmacother. 2002;36(2):246–250. PubMed
  8. Murray BE. Vancomycin-resistant enterococcal infections. N Engl J Med. 2000;342(10):710–721. PubMed
  9. Fernández-Hidalgo N, Almirante B, Gavaldà J, et al. Ampicillin plus ceftriaxone is as effective as ampicillin plus gentamicin for treating Enterococcus faecalis infective endocarditis. Clin Infect Dis. 2013; 56(9):1261–1268. PubMed
  10. Baden LR, Critchley IA, Sahm DF, et al. Molecular characterization of vancomycin-resistant enterococci repopulating the gastrointestinal tract following treatment with a novel glycolipodepsipeptide, ramoplanin. J Clin Microbiol. 2002; 40(4):1160–1163. PubMed

CONTACTO

SEDAR
Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor

C/ José Abascal nº 46, 1ºA, 28003 Madrid
Tel.: 914 419 099 / 914 419 699  |  Fax: 914 419 321
Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

Suscripción boletín

Campo obligatorio
Entrada no válida

SEDAR | Todos los derechos reservados